Enfermedades Genéticas II

Paquioniquia Congénita



La base genética de la paquioniquia congénita. En 1994 se dilucidaron las bases moleculares de la paquioniquia congénita (PC). Cuatro genes de queratina están asociados con los principales subtipos de PC: Los defectos en K6a o K16 causan la PC-1; y las mutaciones en K6b o K17 causan la PC-2. Las mutaciones en las queratinas, las proteínas de filamentos intermedios específicas del epitelio, dan lugar a redes citoesqueléticas aberrantes que se presentan clínicamente como una variedad de fenotipos de fragilidad epitelial. Hasta la fecha, las mutaciones en 20 genes de las queratinas están asociadas a trastornos humanos. Aquí, revisamos las bases genéticas de la PC y reportamos 30 nuevas mutaciones de la PC. De ellas, 25 mutaciones se encontraron en familias de PC-1 y cinco mutaciones se identificaron en familias de PC-2. Todas las mutaciones identificadas mutaciones de aminoácidos heterocigotas o pequeñas mutaciones de deleción dentro del marco, con la excepción de una mutación inusual en un caso esporádico de PC-1. Este último portaba una duplicación de 117 pb que daba lugar a una inserción de 39 aminoácidos en el dominio 2B de K6a.

También cabe destacar la mutación L388P en K17, que es el primer defecto genético identificado en el motivo de terminación de la hélice de esta proteína. La comprensión de las bases genéticas de estos trastornos permite un mejor asesoramiento para los pacientes y allana el camino para el desarrollo de terapias.

La paquioniquia congénita (PC) es una forma rara de queratodermia palmoplantar hereditaria (PPK), de aparición extremadamente infrecuente. En la literatura dermatológica, la PC es más conocida como síndrome de Jadassohn-Lewandowsky. La enfermedad es rara, pero se han descrito más de 250 casos. Se han propuesto varias clasificaciones para la PC. Actualmente se reconocen dos síndromes distintos de PC:

  PC-1 (el tipo Jadassohn-Lewandowsky)

  PC-2 (tipo Jackson-Lawler).

Etiología. La PC es el resultado de mutaciones en los genes que codifican las queratinas de los queratinocitos epidérmicos, concretamente K6a, K6b, K16 y K17. En la mayoría de los casos, se describe un modo de herencia autosómico dominante; sin embargo, en la literatura también se menciona la herencia autosómica recesiva. Cockayne (1933) fue el primero en expresar la opinión de que la presencia de un factor adicional, probablemente una segunda mutación genética, es necesaria para la expresión de la enfermedad. Munro (1994) fue el primero en proponer que el defecto genético de la PC está vinculado al grupo de genes de la queratina en el cromosoma 17.

Características clínicas. Las lesiones cutáneas de la paquioniquia congénita suelen aparecer poco después del nacimiento; ambos sexos se ven afectados por igual y consisten en cambios distróficos en las uñas de las manos y los pies, callos hiperqueratósicos en las palmas de las manos y las plantas de los pies, queratosis folicular alrededor de las rodillas y los codos, e hiperhidrosis o sudoración excesiva en las manos y los pies. Los cambios en las uñas, de los que deriva el nombre de la enfermedad, consisten en un marcado engrosamiento, que aumenta hacia el borde libre, y el lecho ungueal se llena de restos queratósicos amarillentos, lo que a menudo hace que la uña se proyecte hacia arriba en el borde libre. También se han descrito casos de pelo escaso y disqueratosis corneal que producen opacidades en la córnea.


Dorso de la lengua mostrando leucoqueratosis

Manifestaciones orales. Según Gorlin y Chaudhry, las lesiones orales están casi siempre presentes. Consisten en un engrosamiento focal o generalizado, blanco y opaco, de la mucosa que afecta a la mucosa bucal, la lengua o los labios. Estas lesiones orales leucoplásicas no deben confundirse clínicamente con el liquen plano. Se ha informado de que incluso están presentes al nacer. También se ha informado de la presencia de queilosis angular. En varias ocasiones se han encontrado dientes presentes en el nacimiento, dientes natales. Maser y Young y Lenox han informado de casos con lesiones orales típicas.


Fotomicrografía de una placa hiperqueratotica que muestra ortoqueratosis and acantosis masiva (HE, ×100)

Hallazgos histológicos. Las lesiones hiperqueratósicas de la piel y la mucosa oral muestran acantosis, hiperqueratosis y paraqueratosis.

No se observan cambios premalignos. La microscopía electrónica muestra filamentos intermedios engrosados y agrupados, así como gránulos de queratohialina ampliados. En la capa granular ensanchada se observan masas gruesas de tonofilamentos y gránulos de queratohialina grandes e irregulares. En la capa espinosa, se encuentran masas gruesas de tonofilamentos en la periferia de las células.

El diagnóstico diferencial debe incluir la leucoplasia, el liquen plano, el nevo blanco esponjoso, la disqueratosis congénita, la disqueratosis intraepitelial benigna hereditaria y el síndrome de hiperqueratosis focal palmoplantar y de la mucosa oral.

Tratamiento. En la actualidad, no existe ningún tratamiento para esta enfermedad, que no se considera grave.

 

 

Disqueratosis Congénita



La disqueratosis congénita (DKC) es una genodermatosis bien reconocida pero rara, caracterizada por hiperpigmentación cutánea reticulada, distrofia ungueal, leucoplasia premaligna de la mucosa oral y pancitopenia progresiva. La importancia del síndrome radica en la alta incidencia de cáncer oral que se desarrolla en los adultos jóvenes afectados.

Etiología. Se ha demostrado que las mutaciones en el DKC1 causan la forma ligada al cromosoma X del DKC. El patrón de herencia de la mayoría de los casos de DKC es recesivo ligado al cromosoma X, pero se han descrito patrones autosómicos dominantes y recesivos.

Características clínicas. La disqueratosis congénita es un síndrome poco frecuente, con aproximadamente 180 individuos descritos en la literatura. Dado que este trastorno es principalmente recesivo ligado al cromosoma X, la proporción entre hombres y mujeres es de aproximadamente 10:1. Los cambios en las uñas suelen ser la primera manifestación de la enfermedad, volviéndose distróficas y desprendiéndose algún tiempo después de la edad de cinco años. La pigmentación marrón-grisácea de la piel aparece al mismo tiempo o unos años después y se distribuye por el tronco, el cuello y los muslos. La piel puede volverse atrófica y telangiectásica y la cara aparece enrojecida.

También se han descrito casos ocasionales con un amplio espectro de otras manifestaciones menores que incluyen un esqueleto frágil, retraso mental, silla turca pequeña, disfagia, membranas timpánicas transparentes, sordera, epífora e infecciones de los párpados, anomalías uretrales, testículos pequeños, anomalías dentales y, comúnmente, hiperhidrosis de la palma de la mano y las plantas de los pies.

Manifestaciones orales. La leucoplasia de la mucosa suele aparecer en la mucosa bucal y puede afectar a la lengua y la orofaringe. La leucoplasia puede volverse verrugosa y puede producirse una ulceración.

Pueden verse afectadas otras zonas de la mucosa (por ejemplo, el esófago, el meato uretral, el glande del pene, el conducto lagrimal, la conjuntiva, la vagina y el ano). Puede producirse constricción y estenosis, con el desarrollo de disfagia, disuria, fimosis y epífora. Los pacientes tienen una mayor incidencia de neoplasias malignas, en particular carcinoma de células escamosas de la piel, la boca, la nasofaringe, el esófago, el recto, la vagina y el cuello uterino. Éstos suelen producirse dentro de las zonas de leucoplasia. Los pacientes también pueden tener una mayor incidencia y gravedad de caries dentales y pérdida de dientes.



Hallazgos histológicos. Las muestras de biopsia de piel de las zonas de pigmentación reticulada suelen mostrar una hiperqueratosis leve, atrofia epidérmica, telangiectasia de los vasos sanguíneos superficiales y melanófagos en la dermis papilar. También se han descrito cambios en la interfase, con una leve vacuolización de la capa basal y un infiltrado inflamatorio linfocítico en la dermis superior. Las lesiones orales no se han estudiado a fondo, pero las lesiones leucoplásicas parecen ser hiperparqueratosis o hipercoqueratosis y acantosis inespecíficas. Según el estadio de la enfermedad, el epitelio puede mostrar displasia. No se ha descrito la naturaleza exacta de las vesículas y úlceras precedentes.

Hallazgos de laboratorio. Muchos casos se han caracterizado también por cambios hematológicos que incluyen anemia, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia. Algunos pacientes han desarrollado anemia de Fanconi. De hecho, se ha sugerido que el síndrome de Fanconi, o la pancitopenia familiar de Fanconi, es simplemente una expresión variada de la disqueratosis congénita.

El diagnóstico diferencial de las lesiones orales debe incluir la leucoplasia, el liquen plano, la paquioniquia congénita y la epidermólisis bullosa.

Las pruebas de laboratorio útiles para el diagnóstico son el examen de las células sanguíneas y los niveles bajos de gammaglobulina sérica.

Tratamiento. Las opciones de tratamiento a corto plazo para la insuficiencia de la médula ósea en pacientes con DKC incluyen la eritropoyetina y el factor estimulante de colonias de granulocitos; sin embargo, la única opción curativa a largo plazo es la transferencia de médula ósea alogénica. La alta frecuencia de transformación maligna de las lesiones orales requeriría un examen periódico cuidadoso del paciente para detectar tal ocurrencia.

 

Displasia Ectodérmica Hipohidrótica


La displasia ectodérmica hipohidrótica se caracteriza por cambios displásicos de los tejidos de origen ectodérmico y suele heredarse como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X.

recesivo ligado al cromosoma X, por lo que afecta principalmente a los varones.

Características clínicas.

Los recién nacidos con HED pueden presentar una piel descamada similar a la de los bebés "post-maduros".

La función ecrina (sudoración), aunque está presente, es muy deficiente, lo que provoca episodios de hipertermia. Lo más frecuente es que el diagnóstico se retrase hasta que los dientes no erupcionan a la edad esperada (6-9 meses) o los dientes que erupcionan tienen forma de clavija, cónica o de cuchillo, lo que puede afectar a la capacidad de comer y hablar. Los pacientes también tienen una facies peculiar, caracterizada por hiperpigmentación periorbital, puente nasal deprimido (deformidad de la nariz en forma de silla de montar), mentón puntiagudo, saliente frontal, labios evertidos, hipoplasia del tercio medio facial. Suelen tener el cuero cabelludo y el vello corporal escasos (hipotricosis), a menudo de color claro y de crecimiento lento; las cejas y las pestañas son escasas o están totalmente ausentes. Las anomalías en la función de la membrana mucosa provocan frecuentes infecciones de las vías respiratorias y cambios en las secreciones nasales, desde concreciones (secreciones solidificadas en las fosas nasales y auditivas) en la primera infancia hasta grandes coágulos mucosos. La epidermis es xerótica, con parches de hiperqueratosis y/o eczematosa.

Las manifestaciones otorrinolaringológicas comunes incluyen infecciones crónicas como rinitis, faringitis, otitis media, pérdida de audición, epistaxis y disfonía. Como consecuencia de la hipoplasia de las glándulas gastroentéricas, los pacientes con DEH también pueden sufrir disfagia y estreñimiento. Por lo demás, el crecimiento físico y el desarrollo psicomotor están dentro de los límites normales. En el HED están afectados los varones, pero las mujeres portadoras pueden manifestar rasgos más leves: agenesia dental congénita y dientes deformes, pelo escaso y fino y algunos problemas en la función de las glándulas sudoríparas.

La Fundación Nacional para las Displasias Ectodérmicas (NFED) ha creado una base de datos de pacientes que ha permitido determinar las características clínicas más frecuentes en un amplio grupo de pacientes, en base a lo cual, la característica más reportada en los pacientes con HED es la hipohidrosis, seguida de la hipotricosis y la hipodoncia igualmente representadas entre los pacientes. Otras complicaciones descritas principalmente en pacientes masculinos son la congestión nasal con mal olor que interfiere con la alimentación, el eczema y la sinusitis recurrente.

Se han descrito varias veces diferencias de fenotipo inter e intrafamiliar en los pacientes, presentando un amplio espectro de gravedad sin una correlación genotipo-fenotipo. Sin embargo, se han descrito pocas mutaciones hipomórficas en las que se haya establecido una correlación genotipo-fenotipo para la función de las glándulas sudoríparas o los signos de la piel y el cabello.

 

Características dentales



Las anomalías dentales de los pacientes con HED incluyen agenesias dentales que van desde la hipodoncia (pacientes a los que les faltan hasta 5 dientes) hasta la oligodoncia (pacientes a los que les faltan más de 5 dientes), las malformaciones dentales son igualmente frecuentes como la microdoncia, los dientes en forma de cono y la erupción dental anómala.

En los pacientes con HED también se encuentra el taurodontismo, que se caracteriza por el agrandamiento de la pulpa. Además, el grado de taurodontismo parece estar asociado al gen mutado, por lo que se ha propuesto que podría ser más grave cuando el gen EDA está mutado. Todas estas características podrían dar lugar a otras anomalías como la reabsorción del hueso alveolar, la osteopenia y la reducción de la altura.

Las malformaciones dentales pueden afectar a la función oral y a la autoestima de los pacientes, por lo que la rehabilitación dental en edades tempranas suele ser elegida por el equipo de odontólogos especialistas, siendo la terapia con implantes la técnica clínica más utilizada en estos pacientes.

La rehabilitación oral debe ser un trabajo de equipo multidisciplinar, que incluya al odontopediatra, al ortodoncista, al endodoncista, al cirujano maxilofacial y al prostodoncista para planificar el mejor manejo del paciente. Aunque pueden surgir riesgos potenciales, el uso de implantes parece ser la mejor opción para estos pacientes, por lo que deben tenerse en cuenta el mejor momento y lugar para la colocación del implante y las posibles consecuencias con respecto a la erupción normal de los dientes y el crecimiento normal de la dentadura.

Diagnóstico molecular y tratamiento futuro

Hasta la fecha hemos diagnosticado las mutaciones de EDA con la secuenciación de Sanger, aunque se han comunicado pocos estudios sobre NGS (Next Generation Sequencing) que detecten la mutación de EDA.

Dado que el coste de la secuenciación del exoma está disminuyendo rápidamente, la aplicación de este método, que ahora es rentable y más barato que el enfoque clásico del análisis de ligamiento seguido de la secuenciación Sanger de los genes candidatos del locus identificado, podría considerarse en el futuro como una herramienta clínica-molecular de diagnóstico.

La propuesta de nuevas estrategias diagnósticas puede permitir un diagnóstico más rápido dando la posibilidad de establecer patrones de herencia útiles para las familias, y de responder a los científicos "sedientos".

Hasta la fecha, sólo se dispone de tratamiento sintomático para estos pacientes. Se espera que los enfoques terapéuticos causales de estos trastornos sean eficaces en un futuro próximo.

Los rasgos clínicos son una facies característica con protuberancia frontal, labios y orejas grandes y nariz en forma de silla de montar; piel fina y seca y pelo corto rubio y escaso, disminución de la sudoración o anhidrosis completa, debido a la ausencia de glándulas sudoríparas; ausencia de cejas; y lesiones orales.

El hallazgo característico en la cavidad oral es la hipodoncia o la anodoncia. Cuando los dientes están presentes, son hipoplásicos y suelen tener una forma cónica. En algunos casos puede producirse xerostomía como resultado de la hipoplasia de las glándulas salivales. La enfermedad suele presentarse durante el primer año de vida, con fiebre de causa desconocida junto con el retraso en la erupción o la ausencia de los dientes deciduos.

El diagnóstico diferencial incluye la oligodoncia idiopática, el síndrome de Papillon-Lefevre, la displasia condroectodérmica, la displasia cleidocraneal y la hipoplasia dérmica focal.

Las pruebas de laboratorio útiles para establecer el diagnóstico son las radiografías dentales y la demostración de hipohidrosis o anhidrosis.

Tratamiento. No existe un tratamiento específico. Sin embargo, se deben construir prótesis parciales o completas lo antes posible. 

Conclusiones

Los DEH se han asociado a mutaciones en diferentes genes, sin que exista una correlación genotipo-fenotipo bien establecida, lo que dificulta el diagnóstico y el establecimiento del patrón de herencia sin la secuenciación del ADN.

Por lo tanto, es necesario un grupo de especialistas multidisciplinares que incluyan al odontopediatra, al dermatólogo, al oftalmólogo, al genetista y al otorrinolaringólogo para un buen manejo del paciente.

La secuenciación del exoma puede ser el mejor enfoque disponible para el diagnóstico molecular, reduciendo el tiempo y el coste y aumentando la sensibilidad del diagnóstico. La rehabilitación oral temprana es obligatoria para mejorar la calidad de vida.

 

 

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